L'ECOGRAFIA NELLA DIAGNOSI DELLE ANOMALIE
CROMOSOMICHE NEL PRIMO TRIMESTRE DI GRAVIDANZA
a cura di *Francesco e **Pasquale
Maria Morelli
La possibilità di poter identificare
in epoca prenatale anomalie cromosomiche, ha fatto si
che tutti gli sforzi fossero incentrati sulla ricerca
di "markers" ecografici e biochimici che permettessero
di selezionare in epoca precoce la popolazione a rischio,
offrendo loro la possibilità di un'indagine citogenetica.
Ciò grazie anche al miglioramento delle tecnologie
diagnostiche che, soprattutto in campo ecografico, con
l'introduzione di sonde transvaginali ad alta frequenza,
hanno consentito uno studio dettagliato delle strutture
embrionarie o extraembronarie nelle fasi iniziali della
gravidanza. Non a caso sono stati coniati i termini di
SONOEMBRIOOGIA e EMBRIOGRAFIA ad indicare un nuovo campo
di indagine per la corretta descrizione dell'anatomia
embrio-fetale. Le immagini ottenute, in particolar modo
con l'approccio TV-3D, hanno indirizzato l'interesse oltre
il normale livello pratico diagnostico, depistandolo verso
l'utilizzo della sonoembriologia non solo come mezzo di
ricerca per la valutazione della crescita embrionale,
ma soprattutto verso l'identificazione precoce di anomalie
(a volta transitorie) associate a difetti cromosomici.
La maggior parte dei feti con difetti cromosomici presentano,
infatti, anomalie strutturali identificabili con esami
ecografici dettagliati. Quando queste anomalie vengono
diagnosticate, si considera l'analisi del cariotipo fetale
(schema ordinato del corredo cromosomico di una cellula)
eseguibile con tecniche invasive come la biopsia dei villi
coriali (prelievo di tessuto trofoblastico) dopo le dieci
settimane, l'amniocentesi (prelievo di liquido del sacco
amniotico che circonda il feto) dopo le quattordici settimane
e la cordo centesi ( prelievo di sangue dal cordone mediante
l'introduzione di un ago sottile per via trans-addominale)
dopo le diciotto settimane. In alcuni centri specializzati
è inoltre possibile eseguire la diagnosi pre- impianto
mediante una "polar body biopsy" o una biopsia
del blastomero o della blastocisti.
Nell'ultimo decennio si è assistito ad una profonda
mutazione sociale che ha avuto come conseguenza un numero
sempre più esiguo di figli, concepiti in età
sempre più avanzata, per i quali il nascere perfetti
costituisce una condizione obbligatoria. Ciò ha
comportato un deciso aumento delle richieste di diagnosi
prenatali invasive, a volte non necessarie, con un aumento
anche se minimo di perdite fetali. Da qui l'esigenza di
ricorrere ad altri test di screening non invasivi per
cromosopatie, biochimici e/o ecografici, eseguibili nel
I o II trimestre di gravidanza al fine di identificare
con maggiore accuratezza i feti affetti da patologie cromosomiche.
La sindrome di Down è la più comune di queste
anomalie con una incidenza di 0,9/1000 nati vivi e costituisce
la principale causa di ritardo mentale alla nascita, la
cui prevalenza aumenta con l'aumentare dell'età
materna. Infatti i primi test di screening per eseguire
la diagnosi prenatale erano basati sull'età materna
(uguale o superiore a 38 anni e attualmente ridotta a
35). Questa scelta non ha comunque limitato il numero
di nati con trisomia 21 (anomalia cromosomica di numero);
infatti nella maggior parte dei casi la sindrome di Down
proviene da gravidanze in età inferiore a 35 anni
nei paesi occidentali. Le ricerche si sono spostate quindi
verso parametri di screening diversi, biochimici ed ecografici,
capaci di identificare un numero maggiore di feti con
patologie cromosomiche.
Nel primo trimestre è possibile eseguire lo screening
ecografico delle aneuploidie (anomalia cromosomica di
numero dovuta alla presenza di un numero di cromosomi
diverso da un multiplo esatto del corredo apolide-monosomia,
trisomia) mediante la visualizzazione di malformazioni
strutturali oppure attraverso l'analisi di sottili deviazioni
dal normale sviluppo biometrico o della funzionalità
fetale.
Mentre si può sospettare facilmente con l'ecografia
una trisomia 18 o 13, vista l'associazione con malformazioni
multiple maggiori, ben più arduo è sospettare
una sindrome di Down con i "marcatori ecografici".
Nel 1985 Benaceraff e Coll dimostrarono l'associazione
tra ispessimento della plica nucale e la presenza di trisomia
21 nel secondo trimestre. In seguito furono identificati
e proposti altri "markers" al fine di selezionare
quelle pazienti con rischio maggiore per questa anomalia
cromosomica in epoca più precoce. Allo stato attuale
i "soft markers" più importanti tra la
11 e 14 settimana sono la modesta pielectasia renale,
il focus iperecogeno intracardiaco, l'edema placentare
e non fusione tra membrana amniotica con il corion dopo
la 14 settimana. E' comunque accertato e confermato da
molti studi, condotti condotti anche su ampie casistiche,
che il soft marker più importante per l'identificazione
delle anomalie cromosomiche anche in forma isolata è
la Translucenza Nucale Fetale (TN), che consiste nell'accumulo
di fluido sottocutaneo dietro la nuca fetale tra la 11
e 14 settimana di gestazione. Durante il II trimestre
la translucenza di solito si risolve e raramente evolve
in edema nucale o igroma cistico con o senza idrope generalizzata.
La TN è visualizzabile in tutti i feti con un CRL
compreso tra i 45 e 84 mm. E con età gestazionale
ottimale compresa tra 11 e 13+6 settimane. Per una corretta
misurazione i calipers vengono posti sul margine interno
della linea iperecogena rappresentante la cute fetale
e sul margine esterno, verso la translucenza , della linea
linea iperecogena rappresentante il tessuto molle che
ricopre la colonna vertebrale. Valori di TN superiori
ai 3 mm. Sono indicativi di aberrazioni cromosomiche o
strutturali del feto. Nei feti che presentano una TN aumentata
ed un cariotipo normale vi è una maggiore incidenza
di morti endouterine ed anomalie congenite (cardiopatie,
onfalocele, ernia diaframmatica, ed altre sindromi genetiche
rare). Diversi sono i meccanismi patogenetici che possono
causare un aumento della TN:
1. Lo scompenso cardiaco in associazione con anomalie
del cuore e delle grandi arterie. Studi anatomo-patologici
condotti su feti con TN aumentata con cariotipo normale
e patologico hanno dimostrato un'alta percentuale di anomalie
cardiache e delle grandi arterie. Altri studi ecodoppler,
effettuati sempre in feti con TN aumentata, hanno dimostrato
un'inversione o l'assenza di flusso ematico durante la
contrazione striale in circa il 90% dei feti con cariotipo
patologico e non con anomalie cardiache;
2. La congestione venosa del capo e del collo che può
essere causata dalla compressione del mediastino superiore
secondaria ad un'ernia diaframmatica o dalla ristrettezza
del diametro toracico nelle displasie scheletriche;
3. L'anomalo o ritardato sviluppo del sistema linfatico:
una dilatazione del sacco linfatico giugulare, conseguenza
di una ritardata connessione con il sistema venoso oppure
conseguenza di una dilatazione anomala dei canali linfatici
che interferisce con il normale flusso tra sistema linfatico
e venoso può provocare un aumento del TN. Nei feti
affetti da sindrome di Turner è presente un'ipoplasia
dei vasi linfatici. Infatti l'aumento della TN sembra
essere un'espressione fenotipica comune anche ad altre
trisomie come la sindrome di Turner e alla triploidia
oltre a consentire l'identificazione di un ampio spettro
di malformazioni cardiache e di displasie scheletriche.
L'associazione fra TN ed età materna costituisce
un valido metodo di screening nella diagnosi di trisomia
21; con un tasso di tecniche invasive del 5% possono essere
identificate circa il 75% delle gravidanze trisomiche.
Utilizzando l'ecografia a 11/14 settimane insieme a due
markers biochimici quali la frazione libera della beta-hCG
e la proteina plasmatica A associata alla gravidanza (PAPP-A)
può essere identicato l'85% di gravidanze trisomiche
con il 5% di falsi positivi. E' stato proposto un metodo
di screening sequenziale combinando lo screening biochimico/ecografico
del I trimestre con lo screening del II trimestre (utilizzo
di 6 markers biochimici: AFP, uE3, hCG, free alfa-hCG,
free beta-hCG e inhibin-A). Lo svantaggio di questa metodica
è che il risultato del I trimestre, anche in caso
di positività, venga riferito alla paziente non
prima della 16/18 settimana a risultato integrato finale.
Combinando età materna, misurazione della TN e
concentrazione sierica materna della free-beta hCG e della
PAPP-A la detection rate stimata per la trisomia 21 è
di circa il 90% con una percentuale di positività
allo screening del 5%. Nei casi di trisomia 21 nel I trimestre
di gravidanza la concentrazione sierica materna della
free beta hCG è più alta rispetto ai feti
cromosomicamente normali, mentre più bassa è
la concentrazione della PAPP-A. Nelle trisomie 18 e 13
risultano diminuite le concentrazioni sia della free beta-hCG
che della PAPP-A. Nelle anomalie dei cromosomi sessuali
i livelli della free beta hCG e della PAPP-A sono bassi.
Nello studio multicentrico della Fetal Medicine Foundation
sono state identificate 325 anomalie cromosomiche oltre
alla trisomia 21. La TN, nel 71% dei casi, è risultata
essere superiore al 95° percentile del range di normalità
in base al CRL. Il rischio stimato di trisomia 21 in base
alla TN ed età materna è stato di 1 su 300.
In questi feti, oltre all'aumento della TN, sono presenti
altri segni ecografici caratteristici. La prevalenza di
anomalie cardiache maggiori, ernia diaframmatica onfalocele,
body stalk anomaly e FADS (Fetal Akinesia Deformation
Sequenze), appare più elevata rispetto alla popolazione
generale. Allo stesso modo sembra evidente una associazione
tra aumento della TN e rare displasie scheletriche che
hanno una frequenza inferiore di 1:10000 gravidanze, sebbene
le casistiche siano allo stato attuale ancora esigue per
poter trarre conclusioni.
L'ESPERIENZA CAMPANA
In Campania i difetti congeniti più frequenti sono:
· le cardiopatie congenite in 1:200 nati;
· le labiopalatoschisi in 1:400 nati;
· i difetti di riduzione degli arti in 1:2200 nati;
· l'idrocefalia in 1:3000 nati;
· i difetti del tubo neurale sono stati identificati
in 1:1230 casi considerando anche le interruzioni volontarie
di gravidanza (IVG), dopo diagnosi ecografia, che rappresentano
il 60%;
· la sindrome di Down è presente in 1:750
casi di cui 1:3 sono IVG.
Negli anni 1998/99 i nati in Campania sono
stati 98.965. I tassi generali di natimortalità
e di mortalità neonatale precoce risultano in riduzione
rispettivamente 3/1000 e 2/1000, così come i tassi
della popolazione di nati con difetti congeniti (rispettivamente
7.8/1000 e 23/1000). Vi è un lieve decremento,
statisticamente non significativo, riguardo il trend temporale
del tasso dei nati con difetti congeniti, così
come il trend temporale relativo al tasso di difetti congeniti,
ciò è da riferirsi ai progressi della diagnosi
prenatale.
Per quel che riguarda le cromosopatie nell'anno 1998,
i nati affetti da sindrome di Down sono stati 45, mentre
gli aborti indotti (AI) sono stati 27; 4 i nati affetti
da trisomia 18 e 8 gli AI; 0 nati affetti da trisomia
13 e 2 AI.
Nel 1999 i nati vivi affetti da sindrome di Down sono
stati 30, mentre 33 sono stati gli AI; 1 nato morto affetto
da trisomia 13 e 3 AI; 6 AI per trisomia 18.
La residenza materna rappresenta uno dei fattori di rischio
dei difetti congeniti; anche in Campania, quindi, viene
sostenuto che alcuni difetti abbiano una prevalenza maggiore
in alcune aree. Mentre negli ultimi due anni non si è
avuto nessun incremento per la provincia di Napoli, nella
provincia di Caserta c'è stato un incremento del
rapporto osservati/attesi per l'idrocefalia e per l'atresia
ano-rettale. Ancora più marcato l'incremento per
la spina bifida, reni cistici e gastroschisi nella provincia
di Avellino, mentre in quella di Salerno vi è evidenza
solo per l'ernia diaframmatica.
Nella provincia di Caserta il numero di nati nel biennio
98/99 è stato di 12.038 di cui 14 sono stati i
casi di sindrome di Down, 1 trisomia 18, 0 trisomia 13.
La diagnosi ecografia di cromosopatia mediante l'individuazione
dei "soft markers" nel I trimestre è
stata fatta in due casi mentre negli altri casi la diagnosi
è stata fata mediante amniocentesi o identificazione
di malformazioni maggiori associate.
La condotta clinica utilizzata presso il Servizio di diagnosi
prenatale del nostro P.O. di Capua prevede nei casi di
TN positiva, indipendentemente dalla positività
o meno del test biochimico combinato free-beta hCG e PAPP-A
la possibilità, offerta alla donna, di procedere
allo studio del cariotipo fetale mediante biopsia dei
villi coriali o amniocentesi e lo studio morfologico fetale
a 22 settimane. La stessa possibilità viene offerta
alla gestante nei casi di negatività della TN e
positività del test biochimico combinato.
Per screening si intende l'applicazione di un test che
consente la presuntiva identificazione di individui che
hanno un rischio sufficientemente elevato per una patologia
non sintomatica tale da poter beneficiare di ulteriori
approfondimenti diagnostici. Un test di screening deve
inoltre rispondere a requisiti specifici in modo tale
da poter risultare vantaggioso sul piano del rapporto
costo/beneficio e della stessa salute del cittadino. I
veri obiettivi di uno screening sono la riduzione della
mortalità e morbilità, miglioramento della
qualità di vita per tale l'uso dello screening
può essere ricondotto a tre ambiti di applicazione:
· identificazione precoce di una patologia in fase
iniziale, suscettibile con un trattamento precoce di miglioramento
della prognosi;
· ricerca di condizioni permanenti o predisponesti
per lo sviluppo di una patologia;
· individuazione della presenza di fattori a rischio,
associati con un aumento di frequenza di sviluppo di una
patologia;
· individuazione della presenza di fattori di rischio,
associati con un aumento di frequenza di sviluppo di una
patologia.
E' improponibile offrire ad una popolazione una organizzazione
basata esclusivamente su di uno screening non invasivo
che non possa offrire la completezza della verifica diagnostica
nei casi positivi o sospetti di positività. Ciò
significherebbe rassicurare la popolazione negativa allo
screening ma selezionare una popolazione alla quale comunicare
precocemente una diagnosi di positività che potrebbe
essere motivo di ansia per la coppia, a volte senza motivazioni
valide nel caso di falsi positivi. Occorre migliorare
ulteriormente i test di screening delle cromosopatie e
soprattutto lo screening deve essere eseguito in strutture
adeguate ed organizzate in maniera completa, con personale
sottoposto ad adeguato training e ad un rigoroso controllo
di qualità dopo un attento counselling genetico
informativo a cui facciano seguito un iter diagnostico
ed opzioni terapeutiche facilmente disponibili per la
popolazione da "scrinare".
In Italia il metodo di screening più utilizzato
è il test biochimico del II trimestre ma l'attuale
orientamento degli ostetrici-ginecologi è indirizzato
verso il test ecografico della TN nel I trimestre.
I risultati di studi condotti sia su popolazioni a rischio
che nelle gravidanze a basso rischio fanno ritenere che
la misurazione della TN sia un efficace metodo di screening
della trisomia 21 e di altre patologie cromosomiche. Date
queste premesse sembra ragionevole che l'introduzione
su larga scala di tale metodica sia giustificata anche
dal rapporto costo-beneficio. E' di pochi mesi fa, inoltre,
la pubblicazione di un articolo su Lancet riguardante
la proposta di affiancare alla TN l'assenza delle ossa
nasali a 11-14 settimane a dimostrazione del fatto che
la ricerca è rivolta sempre più a far si
che diminuisca il ricorso alle tecniche prenatali invasive
con un incremento della sensibilità dei test ecografici
e biochimici.
Soltanto con una articolata sinergia di tutti i momenti
esecutivi di un test di screening è possibile fornire
risposte vere ed adeguate alle gestanti che devono essere
educate attraverso un dettagliato counselling a ricevere
non solo rassicurazioni, ma anche notizie sfavorevoli
e siano preparate principalmente ad agire con coscienza
e consapevolezza nell'interesse del proprio figlio che
portano in grembo.
*Francesco Morelli
Specialista e Docente di Ginecologia ed Ostetricia
Direttore struttura complessa di Ginecologia e Ostetricia
**Pasquale Maria Morelli
Specialista in Ginecologia ed Ostetricia
Dirigente Medico di Ginecologia ed Ostetricia
